Neuropatia ottica ereditaria di Leber a esordio infantile associata a sospetta ambliopia: descrizione di un caso e valutazione del ruolo della terapia occlusiva

Abstract: La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) rappresenta una rara malattia mitocondriale che, in età pediatrica, può manifestarsi con caratteristiche cliniche atipiche e avere importanti difficoltà diagnostiche1. Descriviamo il caso di una paziente di 4 anni con calo visivo acuto bilaterale, associato a pseudoedema del disco. La valutazione neuro-oftalmologica e l’approfondimento genetico hanno consentito di identificare la mutazione m.3460G>A del DNA mitocondriale, confermando la diagnosi di LHON a esordio infantile2. Dopo l’avvio della terapia con idebenone, la paziente è stata sottoposta a bendaggio occlusivo nell’ipotesi di una componente di ambliopia associata. Nonostante una buona aderenza terapeutica e un follow-up prolungato, il recupero funzionale è risultato modesto e l’occlusione è stata progressivamente sospesa per assenza di ulteriori benefici clinici. Il caso evidenzia la complessità dell’inquadramento diagnostico delle forme pediatriche di LHON. Un approccio multidisciplinare e una diagnosi precoce rimangono elementi fondamentali per la gestione di questi pazienti.

Parole chiave: Neuropatia ottica ereditaria di Leber, LHON, Neuroftalmologia pediatrica, Malattie mitocondriali, Idebenone, Ambliopia, Bendaggio.

LHON

La neuropatia ottica ereditaria di Leber rappresenta un’importante causa di cecità nella popolazione maschile, con una prevalenza stimata compresa tra 1 su 31.000 e 1 su 50.000.

Si tratta di una malattia a trasmissione materna; tre comuni mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale (mtDNA) - m.3460G>A, m.11778G>A e m.14484T>C - tutte a carico delle subunità del complesso I della catena respiratoria mitocondriale, sono responsabili di circa il 90% dei casi:

m.11778G>A è la più comune e si stima che rappresenti il 70% dei casi nelle popolazioni dell’Europa settentrionale e il 90% dei casi nelle popolazioni asiatiche. È associata a una forma di malattia più grave, con minore probabilità di un recupero visivo significativo.
m.14484T>C è associata alla prognosi complessivamente migliore, con un certo grado di recupero visivo documentato nel 37%–58% dei casi. Questo recupero si verifica tipicamente dopo il raggiungimento del nadir visivo (il punto di massima riduzione dell’acuità visiva).
m.3460G>A è generalmente associata a prognosi peggiore.

Queste mutazioni mitocondriali sono responsabili di difetti in diverse subunità del complesso I della catena respiratoria mitocondriale; questi determinano un’alterazione del trasporto del glutammato e un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle cellule ganglionari retiniche, inducendone l’apoptosi.

La LHON è caratterizzata da una perdita visiva con marcata predominanza nel sesso maschile e penetranza incompleta: circa il 50% dei maschi portatori della mutazione mitocondriale manifesta effettivamente la malattia, rispetto a circa il 10% delle femmine.

Il decorso classico della malattia è clinicamente caratterizzato da una perdita visiva centrale subacuta, indolore e grave, che interessa entrambi gli occhi simultaneamente o sequenzialmente nell’arco di settimane o mesi. L’acuità visiva peggiora nell’arco di 3-6 mesi, con una progressiva espansione dello scotoma centrale o centrocecale e un progressivo pallore del disco ottico, prevalentemente nel settore temporale, a testimoniare un predominante interessamento a livello del fascio papillomaculare. Un anno dopo l’esordio della malattia, la maggior parte dei pazienti, che entra nella fase cronica della patologia, presenta una grave perdita visiva centrale che li qualifica generalmente come ciechi civili (definiti in Italia come acuità visiva inferiore a 1/20 in decimali).

La maggior parte degli individui portatori di mutazioni LHON del mtDNA diventa sintomatica tra i 15 e i 35 anni, ma l’età di esordio riportata in letteratura va dai 2 agli 87 anni.

L’età di picco di esordio negli uomini è stata recentemente definita tra i 14 e i 26 anni, con un’età mediana di 20 anni, rispetto a un’età mediana più tardiva di 30 anni nella popolazione femminile.

Un esordio atipico prima dei 12 anni, denominato LHON ad esordio infantile, è stato riportato in diversi studi, e rappresenta circa l’8–10% dell’intera popolazione con LHON. In questa sottopopolazione la predominanza maschile si mantiene, con un rapporto maschi: femmine compreso tra 2:1 e 6:1.

Tuttavia, nei soggetti colpiti prima dei 5 anni di età, la proporzione di maschi e femmine affetti è simile.

La distribuzione delle 3 mutazioni primarie del mtDNA nella LHON è comparabile a quella della LHON a esordio in età adulta, con la mutazione m.11778G>A che è responsabile della maggioranza dei casi.

La LHON a esordio infantile è distinta da quella ad esordio in età adulta per una prognosi visiva migliore e una presentazione clinica più variabile, che può essere insidiosa, subclinica, lentamente progressiva e in alcuni casi unilaterale. L’età di esordio atipica e i pattern non classici di perdita visiva determinano frequentemente significativi ritardi diagnostici, con misdiagnosi comuni di neurite ottica, neuropatia ottica compressiva e perdita visiva funzionale.

Attualmente non esiste una vera cura per la LHON. Ai pazienti viene raccomandato di evitare sostanze come tabacco e alcol, poiché possono aumentare lo stress ossidativo. Esiste un razionale teorico per l’impiego di antiossidanti, con l’obiettivo di ridurre lo stress neurotossico indotto dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS); ad oggi l’idebenone, un analogo sintetico del coenzima Q10, rappresenta l’unica terapia che sembra avere un certo beneficio in questi pazienti. In pazienti affetti da LHON di età inferiore a 12 anni, la sicurezza e l'efficacia di Idebenone non sono state ancora stabilite.

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